व्यापकता
पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया (सीएमएल) के उपचार में कई उपचार विकल्प शामिल हैं जो लंबे समय तक बीमारी को नियंत्रण में रख सकते हैं। रक्त और अस्थि मज्जा के नियमित विश्लेषण, और एक हेमेटोलॉजिस्ट या ऑन्कोलॉजिस्ट विशेषज्ञ के लगातार मूल्यांकन, नियोप्लाज्म की प्रगति की निगरानी करने की अनुमति देते हैं।
चिकित्सा परीक्षणों (रक्त गणना, साइटोजेनेटिक और आणविक परीक्षणों) के परिणामों से यह समझना संभव है:
- समय के साथ उपचार प्रभावकारिता की डिग्री और चिकित्सा की प्रतिक्रिया का विकास;
- यदि रोग दवाओं के लिए उत्तरदायी नहीं है (चिकित्सा के लिए प्रतिरोध)।
चिकित्सा के लिए निगरानी और प्रतिक्रिया
चिकित्सा की प्रभावशीलता को सत्यापित करने और उपचार में विफलता के मामले में तुरंत हस्तक्षेप करने में सक्षम होने के लिए रोग के पाठ्यक्रम की सही निगरानी आवश्यक है।
साइटोजेनेटिक विश्लेषण और आणविक जीव विज्ञान जांच का उपयोग किया जाता है, साथ ही साथ नैदानिक प्रयोजनों के लिए, चिकित्सीय प्रोटोकॉल की प्रतिक्रिया की डिग्री का मूल्यांकन करने और उपचार के बाद रोग की संभावित दृढ़ता को उजागर करने के लिए भी ( न्यूनतम अवशिष्ट रोग का अध्ययन ):
- पूर्ण हेमटोलोगिक रिस्पांस : जब थेरेपी एक प्रभाव पैदा करना शुरू करती है, तो ल्यूकेमिक कोशिकाओं की संख्या कम हो जाती है। हेमेटोलॉजिकल परीक्षण अब असमान क्लोनों का पता लगाने में सक्षम नहीं हैं, लेकिन साइटोजेनेटिक विश्लेषण से यह संभव है।
- पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया : यह तब प्राप्त होता है जब फिलाडेल्फिया गुणसूत्र (Ph) की उपस्थिति अब पारंपरिक साइटोजेनेटिक विश्लेषण (उपचार के लिए प्रतिक्रिया की निगरानी के लिए मानक दृष्टिकोण) या सीटू संकरण (फ़िश) में फ्लोरोसेंट द्वारा हाइलाइट नहीं की जाती है, एक तकनीक जो प्रतिशत का मूल्यांकन करती है। Ph + अस्थि मज्जा कोशिकाएँ। Cytogenetic विश्लेषण, एक सुई आकांक्षा अस्थि मज्जा के नमूने पर किया जाता है, किसी भी गुणसूत्र परिवर्तन की उपस्थिति का निर्धारण करने के लिए एकमात्र तरीका है, एक फिलाडेल्फिया गुणसूत्र के लिए अतिरिक्त, एक रोगनिरोधी भूमिका के साथ।
- पूर्ण आणविक प्रतिक्रिया : तक पहुँच गया जब आणविक विश्लेषण BCR / ABL संकर जीन की अभिव्यक्ति का पता लगाने में असमर्थ है। थेरेपी प्रभावी साबित हुई है और आणविक संकेत, जो बीसीआर-एबीएल प्रोटीन के उत्पादन को बढ़ावा देते हैं, वे इतने कम हैं कि उन्हें आणविक वाले जैसे अति संवेदनशील परीक्षणों के साथ भी पता नहीं लगाया जा सकता है। वर्तमान में निगरानी की जा रही प्रतिलेखन स्तर में वृद्धि, उपचार के प्रति प्रतिक्रिया के नुकसान का संकेत दे सकती है।
इन परिणामों की उपलब्धि एक बहुत ही महत्वपूर्ण परिणाम है: कई अध्ययनों से पता चलता है कि रोगियों को एक पूर्ण साइटोजेनेटिक और आणविक प्रतिक्रिया के साथ, लंबे समय तक जीवित रहने की बहुत अधिक संभावना है, बीमारी के त्वरित और / या धुंधला चरण में प्रगति के बिना।
कई कारक चिकित्सा की प्रभावशीलता को प्रभावित कर सकते हैं और इस कारण से, प्रारंभिक चरणों में, 3, 6, 12 और 18 महीनों के बाद परीक्षण के साथ आगे बढ़ने की सिफारिश की जाती है।
नैदानिक अध्ययनों से अब तक प्राप्त जानकारी, जो चिकित्सा के विभिन्न समय में इष्टतम प्रतिक्रिया और विफलता को परिभाषित करती है, ने एक निगरानी योजना तैयार की है, जिसे रोगी के सही प्रबंधन के लिए पालन किया जाना चाहिए ( यूरोपीय ल्यूकेमिया-नेट द्वारा प्रस्तावित संकेत) ):
| उपचार की शुरुआत के बाद से समय बिताया | चिकित्सा के लिए इष्टतम प्रतिक्रिया के मौलिक चरण | जांच की जाएगी |
| 3 महीने | पूर्ण रक्तगुल्म प्रतिक्रिया : श्वेत रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट्स की संख्या सामान्य हो जाती है, कोई विस्फोट नहीं होता है और तिल्ली सामान्य आकार की होती है। | सीबीसी |
| माइनर साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया : फिलाडेल्फिया + क्रोमोसोम वाहक कोशिकाओं का% 65% तक गिर जाता है। | पारंपरिक साइटोजेनेटिक और फिश विश्लेषण | |
| 6 महीने | ग्रेटर साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया : फिलाडेल्फिया + क्रोमोसोम के साथ कोशिकाओं का% 35% से कम है। | पारंपरिक साइटोजेनेटिक और फिश विश्लेषण |
| 12 महीने | पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया : कोई फिलाडेल्फिया + रक्त या अस्थि मज्जा में कोशिकाओं का पता लगाया जाता है। | पारंपरिक साइटोजेनेटिक और फिश विश्लेषण |
| 18 महीने | पूर्ण आणविक प्रतिक्रिया : पीसीआर सर्वेक्षण बीसीआर / एबीएल जीन के बहुत कम स्तर का पता लगाते हैं। | परिधीय रक्त (पीसीआर) पर मात्रात्मक आणविक विश्लेषण |
हेमेटोलॉजिस्ट (या ऑन्कोलॉजिस्ट) कुछ उद्देश्यों को स्थापित करने और विशिष्ट नैदानिक मामले में चिकित्सा की प्रभावशीलता को सत्यापित करने में सक्षम होगा, क्योंकि रोगी चिकित्सा के प्रति अलग-अलग प्रतिक्रिया करते हैं और उनमें से सभी फोरेंसिक समय के भीतर इष्टतम चिकित्सीय मील के पत्थर तक पहुंचने में सफल नहीं होते हैं। ।
चिकित्सीय विकल्प
सीएमएल के लिए उपचार का मुख्य लक्ष्य पूर्ण आणविक छूट प्राप्त करना है : बीमारी को उपचार द्वारा नियंत्रित किया जाता है (भले ही यह पूरी तरह से गायब न हो) और उत्पादित पैथोलॉजिकल क्लोन की संख्या किसी भी लक्षण का कारण नहीं बनने के लिए पर्याप्त रूप से सीमित है। हालांकि अधिकांश लोगों के लिए ल्यूकेमिक कोशिकाओं को पूरी तरह से समाप्त करना संभव नहीं है, उपचार से बीमारी के लंबे समय तक छूट प्राप्त करने में मदद मिल सकती है।
चिकित्सीय लक्ष्यों में शामिल हो सकते हैं:
- क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के लक्षणों की अभिव्यक्ति को सीमित करें;
- सामान्य रक्त कोशिका गिनती मापदंडों को पुनर्स्थापित करें;
- फिलाडेल्फिया गुणसूत्र (Ph +) और आणविक संकेतों (BCR / ABL टेप) के लिए सकारात्मक ल्यूकेमिक कोशिकाओं की संख्या कम करें;
- फिलाडेल्फिया + क्रोमोसोम (पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया) के लापता होने के उद्देश्य से।
पारंपरिक एंटीबालास्टिक दवाएं
कुछ एंटीबालास्टिक ड्रग्स, जैसे कि बसल्फान ( एल्केलेटिंग ) और हाइड्रॉक्सीयूरिया (डीएनए संश्लेषण के विशिष्ट अवरोधक) का उपयोग किया गया है, जो कि अतीत में सभी से ऊपर था, साइटोइडेशन और पुरानी बीमारी नियंत्रण को प्राप्त करने के लिए। पारंपरिक उपचार से जीवन की गुणवत्ता में सुधार हुआ है, लेकिन यह बीमारी के प्राकृतिक इतिहास को महत्वपूर्ण रूप से बदलने में सक्षम नहीं है, न ही त्वरित / प्रस्फुटित अवस्था में इसकी प्रगति को रोकने के लिए।
पुनः संयोजक इंटरफेरॉन-अल्फा
80 के दशक की शुरुआत से, इंटरफेरॉन के नैदानिक अभ्यास में परिचय ने ग्रैनुलोसाइट शेयर की कमी और सामान्यीकरण के अलावा, साइटोजेनेटिक और आणविक परीक्षणों के नकारात्मककरण की उपलब्धि के अलावा, जीर्ण अवस्था की लंबी अवधि को प्रेरित करते हुए परिणामी कमी के साथ अनुमति दी है। त्वरित और / या धुंधला चरण में विकास। इंटरफेरॉन-अल्फा ने पारंपरिक सीएमएल थेरेपी की भूमिका को कम कर दिया है: यह दवा 20-30% रोगियों में एक पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में सक्षम है, विशेष रूप से पीएच + कोशिकाओं में प्रोलिफेरेटिव संकेतों के अनुवाद के साथ हस्तक्षेप कर रही है और बाधित कर रही है। ट्यूमर पूर्वज कोशिकाओं का गुणन। इंटरफेरॉन-अल्फा ल्यूकेमिक कोशिकाओं के अस्तित्व पर एक अप्रत्यक्ष तंत्र के साथ भी काम करता है, जो उनके सेल आसंजन को कम करता है और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की गतिविधि को बढ़ाता है।
इस दवा के उपयोग पर एक सीमा इसकी गैर-नगण्य विषाक्तता द्वारा दी गई है। इंटरफेरॉन के साइड इफेक्ट्स में थकान, बुखार और वजन कम होना शामिल है। प्राप्त परिणामों को बेहतर बनाने के लिए, इंटरफेरॉन को अन्य साइटोटोक्सिक एजेंटों के साथ जोड़ा गया है। केवल साइटोसिन अरेबिनोसाइड ( एआरए-सी ) के साथ इंटरफेरॉन के सहयोग को अकेले इंटरफेरॉन की तुलना में बेहतर परिणाम प्रदान करने के लिए दिखाया गया है, लेकिन अस्तित्व के संदर्भ में स्पष्ट लाभ के बिना।
एलोजेनिक अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण
एक स्वस्थ दाता से प्राप्त स्टेम सेल का प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ता (एलोजेनिक प्रत्यारोपण) के साथ वर्षों से सबसे अधिक चिकित्सीय संकेत है और आज भी एकमात्र उपचार है जो निओप्लाज्म को निश्चित रूप से उन्मूलन में सक्षम है।
यह प्रक्रिया, यदि पुरानी अवस्था में की जाती है, तो लगभग 50% मामलों में पांच साल की बीमारी से मुक्त रहने की अनुमति मिल सकती है।
एलोजेनिक बोन मैरो प्रत्यारोपण में कंडीशनिंग थेरेपी के माध्यम से सभी (या लगभग) पीएच + कोशिकाओं के विनाश का प्रारंभिक चरण शामिल है (कुल शरीर विकिरण के साथ संयोजन में कीमोथेरेपी), इसके बाद संक्रमित दाता स्टेम कोशिकाओं द्वारा हेमोपोएटिक मज्जा के पुनर्गठन के बाद। । इसके अलावा, दाता अस्थि लिम्फोसाइट्स " ल्यूकेमिया ग्राफ्ट रिएक्शन " ( ग्राफ्ट बनाम ल्यूकेमिया ) नामक एक प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रभाव के साथ किसी भी पीएच + कोशिकाओं को नियंत्रित करने और / या समाप्त करने में मदद करते हैं। थेरेपी की प्रतिक्रिया को जीर्ण माइलॉयड ल्यूकेमिया के विशिष्ट आणविक परिवर्तनों के लापता होने या अनुपस्थिति का मूल्यांकन करके निगरानी की जा सकती है। एलोजेनिक मज्जा प्रत्यारोपण सीएमएल को "ठीक" करने में सक्षम चिकित्सीय उपचार का प्रतिनिधित्व करता है, लेकिन दुर्भाग्य से घातक और / या आवर्ती विषाक्तता के कारण विफलताओं का एक हिस्सा शामिल है। यह प्रक्रिया, वास्तव में, बहुत अधिक मांग है और रोगी की उम्र और प्रत्यारोपण (मासिक चरण के निदान से महीनों या वर्षों) की अनिश्चितता से प्रभावित हो सकती है: अपने संभावित खतरे के कारण, यह केवल 55 वर्ष से कम आयु के रोगियों में ही व्यवहारिक है। वर्षों, आगे सहवर्ती रोगों के बिना। इसलिए, एलोजेनिक प्रत्यारोपण केवल सीएमएल के रोगियों के लिए एक वास्तविक चिकित्सीय अवसर का गठन करता है (स्टेम कोशिकाओं के संगत दाता को खोजने की कठिनाइयों पर भी)।
हाल ही में, पुरानी मायलोजेनस ल्यूकेमिया वाले विषयों में ऑटोट्रांसप्लांटेशन प्रस्तावित किया गया है, जो एलोट्रांसप्लांटेशन (आयु, दाता की कमी, अपशिष्ट, आदि) के लिए पात्र नहीं हैं। रोगी की अस्थि मज्जा, पीएच + कोशिकाओं के लिए जानबूझकर साइटोकाइडल थेरेपी (एंटीब्लास्टिक + इंटरफेरॉन के साथ) के बाद प्रबलित, पीएच कोशिकाओं के प्रचलित पुन: विस्तार के साथ पुनर्गठित होगी।
इमैटिनिब मेसीलेट (Glivec®)
क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया उपचार के इतिहास में पहले टाइरोसिन किनसे अवरोधक (इमैटिनिब मेसिलेट) की शुरुआत से क्रांति हुई है, जिसने रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने में बहुत योगदान दिया है।
इमैटिनिब एक विशिष्ट बीसीआर / एबीएल अवरोधक है, जिसे रोग के आणविक जीव विज्ञान को समझने के बाद डिज़ाइन किया गया है और इसका उपयोग क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया पीएच + के उपचार में किया जाता है।
दवा 80-90% रोगियों में पूर्ण आणविक साइटोजेनेटिक छूट को प्रेरित करने में सक्षम है और इओसिनोफिलिया के साथ मायलोइड नियोप्लाज्म में भी सक्रिय है और पीडीजीआरएफ (प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक, कई रोग संबंधी राज्यों में शामिल सीरमोजेन) की भागीदारी है, जो कोमोटैक्सिस और प्रोलिफ़ेरेटिव क्षमता को बढ़ावा देता है)।
Imatinib चुनिंदा रूप से एक एटीपी निरोधात्मक तंत्र द्वारा BCR / ABL के टायरोसिन कीनेस गतिविधि को अवरुद्ध करता है: दवा BCR / ABL kasease के विशिष्ट डोमेन में उपलब्ध उच्च ऊर्जा अणु (ATP) को बांधती है, जो अन्य सब्सट्रेट के फॉस्फोराइलेशन को रोकती है और अवरुद्ध करती है। प्रतिक्रियाओं का झरना जो Ph + ल्यूकेमिक क्लोन बनाने की प्रक्रिया के लिए जिम्मेदार होगा। इस अणु की प्रयुक्त खुराक (इमैटिनिब मेटिसिलेट) 400 मिलीग्राम / दिन से लेकर 800 मिलीग्राम / दिन तक रोग चरण और प्रतिक्रिया के संबंध में है। वर्तमान में, यह सीएमएल के उपचार के लिए अपनी उल्लेखनीय प्रभावशीलता के कारण पहली पसंद की दवा है। साइड इफेक्ट्स, निलंबन और / या खुराक में कमी के साथ प्रतिवर्ती, भिन्न हो सकते हैं (ट्रांसएमिनेस, मतली, दाने, द्रव प्रतिधारण, आदि में वृद्धि)।
ऐसे मामलों को देखा गया है जो समय के साथ दवा के लिए प्रतिरोध करते हैं (उदाहरण के लिए उन्नत रोग के रोगियों के लिए) और जैविक-नैदानिक मानदंडों को उपचार की प्रतिक्रिया के प्रकार को परिभाषित करने के लिए पहचाना गया है। इस प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार तंत्र कई होते हैं (काइनेज डोमेन के उत्परिवर्तन, बीसीआर / एबीएल की अभिव्यक्ति, अधिक अभिव्यक्ति, क्लोनल एवोल्यूशन ...)। इन मामलों में, Imatinib चिकित्सा जारी रखना अब उचित नहीं है।
इन स्थितियों में रोगियों के लिए संभावित विकल्प हैं:
- एलोजेनिक प्रत्यारोपण;
- पारंपरिक चिकित्सा (हाइड्रोक्सीयूरिया, बुसुल्फान, आदि);
- इंटरफेरॉन;
- प्रायोगिक चिकित्सा (दूसरी पीढ़ी के टाइरोसिन किनसे अवरोधकों के साथ)
दूसरी पीढ़ी के टाइरोसिन किनसे अवरोधक
Imatinib थेरेपी की विफलता त्वरित और / या धुंधला चरण में क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया की प्रगति से जुड़ी है और एक विशेष रूप से नकारात्मक रोग का कारण बनती है। हाल के वर्षों में, फार्माकोलॉजिकल शोध ने नैदानिक अभ्यास में, दूसरी पीढ़ी के टाइरोसिन किनसे अवरोधकों के उपयोग की अनुमति दी है, जो रोगियों में सक्रिय हैं जिन्होंने इमाटिनिब के लिए प्रतिरोध विकसित किया है: दासतिनिब (स्प्रीसेल ®) और निलोटिनिब (त्सिग्ना®) रोगियों में उपयोग किया जाता है Glivec® के लिए पुरानी CML और / या प्रगति दुर्दम्य के साथ पूर्ण और लगातार हेमेटोलॉजिकल, साइटोजेनेटिक और आणविक प्रतिक्रियाओं को फिर से प्रेरित करने में सक्षम हैं। हालांकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि पीएच + क्लोन - इसकी आनुवंशिक अस्थिरता के कारण - बीसीआर / एबीएल किनसेन डोमेन में म्यूटेशन विकसित कर सकता है और विभिन्न निरोधात्मक दवाओं के लिए प्रतिरोधी साबित हो सकता है। प्रायोगिक चरण में अन्य अणु ( तीसरी पीढ़ी के अवरोधक ) क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के विशिष्ट लक्ष्यों पर लक्षित होते हैं; विशेष रूप से, वे विशिष्ट उत्परिवर्तन (उदाहरण के लिए: Mk-0457 प्रतिरोधी CML और T315I उत्परिवर्तन के साथ, जो सीधे इमैटिनिब बाइंडिंग साइट को प्रभावित करता है) के साथ Ph + leukaemic कोशिकाओं को संवेदनशील बनाने में सक्षम हैं।
