Hib-secretases के अवरोधक
जैसा कि ऊपर वर्णित है (पिछले लेख देखें), एओ अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी) की प्रोटीयोलाइटिक गिरावट मध्यस्थता मार्ग के पहले मार्ग में शामिल β-secretase द्वारा मध्यस्थता से की जाती है (बाद में मैंने inter-secretas हस्तक्षेप देखा)। इस प्रकार,, -secretase एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य का भी प्रतिनिधित्व करता है। वर्तमान में, टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस, रोजगिटाजोन और पियोग्लिटाज़ोन के उपचार के लिए उपयोग की जाने वाली दो दवाओं का उपयोग हल्के से मध्यम अल्जाइमर रोग के लिए किया जा रहा है, हालांकि नैदानिक परीक्षणों ने अभी तक लाभकारी प्रभाव नहीं दिखाया है। विशेष रूप से, rosiglitazone बेहतर जिसे Avandia® के व्यापार नाम से जाना जाता है, एक मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक एजेंट है जो PPAR-γ रिसेप्टर (peroxisomeproliferatedactectedreceptor-s) को उत्तेजित करता है। अल्जाइमर रोग में, Avandia A (42 के स्तरों में कमी को बढ़ावा देने में सक्षम है (एपीपी के प्रोटियोलिटिक कट द्वारा बनाई गई अंशों में से एक अल्जाइमर रोग के रोगजनन पर अध्याय में चर्चा की गई है)। हल्के अल्जाइमर रोग वाले व्यक्तियों पर किए गए एक छोटे से अध्ययन में, एवेन्डिया लेने वाले रोगियों ने 4-6 महीनों के उपचार के बाद प्लेसबो समूह की तुलना में संज्ञानात्मक प्रदर्शन के उच्च स्तर को दिखाया। यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि टाइप 2 मधुमेह मेलेटस, इंसुलिन चयापचय और अल्जाइमर रोग अलग-अलग तरीकों से संबंधित हैं। वास्तव में, महामारी विज्ञान के अध्ययनों से पता चला है कि टाइप 2 मेलिटस वाले व्यक्तियों में अल्जाइमर रोग विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। उनके प्रतिकूल प्रभावों का विश्लेषण करके, अल्जाइमर रोग वाले व्यक्तियों के नैदानिक अध्ययन से पता चला है कि rosiglitazone अच्छी तरह से सहन किया जाता है, वास्तव में उपचार समूहों में प्रतिकूल प्रभावों की आवृत्ति प्लेसीबो समूहों में देखी गई तुलना में अलग नहीं थी। रोजिग्लिटाजोन के उपयोग से जुड़े सबसे उल्लेखनीय दुष्प्रभावों में से, एडिमा की सूचना दी गई है। हालाँकि, Rosiglitazone, हृदय प्रणाली पर इसके दुष्प्रभावों की जांच के लिए एक दवा है। इस कारण से, EMA (यूरोपियन मेडिसिन्स एजेंसी) की समीक्षा के बाद, AIFA (इटैलियन मेडिसिंस एजेंसी) ने इटली में rosiglitazone वाले सभी औषधीय उत्पादों की बिक्री पर प्रतिबंध लगाने का आदेश दिया। हालांकि, संयुक्त राज्य अमेरिका में, यह बाजार पर बनी हुई है, लेकिन काफी प्रतिबंधों के अधीन है। एक अन्य PPAR-PP एगोनिस्ट, pioglitazone, जिसे इसके व्यापार नाम Actos® से बेहतर जाना जाता है, का अल्जाइमर रोग में संभावित दवा के रूप में परीक्षण किया जा रहा है। Rosiglitazone की तुलना में, pioglitazone का हृदय प्रणाली पर कम प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है। हालांकि, यह दवा मूत्राशय के कैंसर से जुड़ी हुई प्रतीत होती है और इस कारण से फ्रांस सहित कुछ देशों में इसे वापस ले लिया गया है, जबकि अन्य देशों में इसका उपयोग पर्चे और रोजगार प्रतिबंधों के अधीन है।
अल्फा-सेक्रेटेज उत्तेजक
किसी भी दवा का वर्णन करने से पहले जो एक α-secretase उत्तेजक के रूप में कार्य करता है, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि अल्फा-स्रक्टेज एपीपी के वैकल्पिक चयापचय मार्ग का हिस्सा है (Amyloid Precursor Protein), जिसे गैर-अमलॉइडोजेनिक मार्ग के रूप में जाना जाता है। इस तरह, एपीपी को अल्फा-सीक्रेटेज द्वारा नीचा दिखाया जाता है, जो बाद में घुलनशील एन-टर्मिनल टुकड़ा और एक ट्रांसमेंब्रेनर सी-टर्मिनल टुकड़ा के गठन की ओर जाता है। बाद में, बाद में into-secretase द्वारा दो और गैर विषैले टुकड़ों में अपमानित किया जाता है।
यह दिखाया गया है कि दो प्रोटीन, ADAM 10 और ADAM 17, मेटोपोप्रोटीनस और डिसइन्ग्रेट्रिन परिवार से संबंधित हैं, α-secretase गतिविधि के लिए जिम्मेदार हैं। इसलिए, α-secretase की उत्तेजना और एपीपी के गैर-एमीलोइडोजेनिक मार्ग के परिणामस्वरूप पदोन्नति, एक और संभावित चिकित्सीय रणनीति का प्रतिनिधित्व करती है, जो वर्तमान में, एम 1-प्रकार के मस्कैरिनिक पुनरावर्तक एगोनिस्ट के उपयोग पर आधारित है, जो पहले वर्णित है। यह दिखाया गया है कि Etazolate एक दवा है जो α-secretase को उत्तेजित करने में सक्षम है। यह γ-aminobutyric एसिड रिसेप्टर (GABA) के न्यूनाधिक के रूप में कार्य करता है।
यह ज्ञात है कि अल्जाइमर रोग की प्रगति के साथ, एमीलोइड अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी) के स्तर पर अल्फा स्राव द्वारा होने वाले प्रोटीयोलाइटिक कटौती को काफी कम किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप संज्ञानात्मक क्षति में वृद्धि होती है। एपीपी का यह विभाजन एओ सेगमेंट के भीतर होता है, इस प्रकार एमाइलॉयडोजेनिक अंशों के गठन को रोकता है, और एसएपीपीके के गठन के बजाय अग्रणी होता है, एक घुलनशील टुकड़ा जो न्यूरोट्रॉफिक और प्रो-संज्ञानात्मक है। यह कुछ अध्ययनों में देखा गया है कि etazolates की कम सांद्रता जानवरों के मॉडल के न्यूरॉन्स में sAPPα के गठन को उत्तेजित करती है, यह दर्शाता है कि etazolates भी एक न्यूरोप्रोटेक्टिव दवा है।
विरोधी भड़काऊ एजेंट
NSAIDs (गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं)। NSAIDs को विषाक्त A टुकड़े के उत्पादन के खिलाफ एक संभावित निरोधात्मक गतिविधि दिखाई गई है, लेकिन वे अल्जाइमर रोग में निहित भड़काऊ प्रक्रियाओं का भी मुकाबला कर सकते हैं, जैसे कि पूरक सक्रियण, रसायनयुक्त अभिव्यक्ति, साइटोकाइन उत्पादन। नाइट्रिक ऑक्साइड की। इसलिए NSAIDs अल्जाइमर रोग के प्रति एक सुरक्षात्मक कार्रवाई भी कर सकते हैं, या तो A frag42 (विषैले) टुकड़े के उत्पादन को कम कर सकते हैं, या समर्थक भड़काऊ तंत्र को रोक सकते हैं, जिसमें एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया की सक्रियता भी शामिल है। कुछ पर्यवेक्षणीय अध्ययनों में यह देखा गया कि एनएसएआईडी लेने वाले व्यक्तियों में अल्जाइमर का जोखिम कम था, हालांकि यह चिकित्सा की अवधि से संबंधित था, और यह विचार करते हुए कि जीवन कब लिया जा रहा था। अल्जाइमर रोग की प्राथमिक रोकथाम में जिन एनएसएआईडी का विश्लेषण किया गया है, उनमें नेपरोक्सन और सेलेकॉक्सिब का उल्लेख है । हालांकि, इन दो दवाओं से पुराने रोगियों में संज्ञानात्मक सुधार नहीं हुआ। इसके अलावा, यह भी दिखाया गया था कि सेलेकॉक्सिब के उपयोग से हृदय संबंधी जोखिम बढ़ जाता है, इसलिए इसका उपयोग प्रारंभिक अवस्था में बाधित हो गया था। अल्जाइमर रोग की रोकथाम के लिए इबुप्रोफेन का भी परीक्षण किया गया है, लेकिन इसके उपयोग से संज्ञानात्मक प्रदर्शन में उल्लेखनीय सुधार नहीं हुआ है।
यौगिक जो ताऊ प्रोटीन पर कार्य करते हैं
ताऊ प्रोटीन अल्जाइमर रोग के accum-अमाइलॉइड सजीले टुकड़े के संचय के साथ-साथ, न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स के गठन के लिए जिम्मेदार है। सामान्य परिस्थितियों में, ताऊ न्यूरोनल साइटोस्केलेटन का हिस्सा है। इस प्रोटीन का एक असामान्य और अत्यधिक फास्फोराइलेशन युग्मित डबल हेलिक्स फिलामेंट्स में इसके एकत्रीकरण का पक्षधर है, जो न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स बनाने वाले इंट्रासेल्युलर स्तर पर जमा होता है। उत्तरार्द्ध साइटोस्केलेटल अध: पतन और न्यूरोनल मौत को बढ़ावा देते हैं। वर्तमान में हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन के संचय के खिलाफ काम करने वाले संभावित यौगिकों में किनेज अवरोधक शामिल हैं जो फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देते हैं। इन kinases में जीएसके -3 (ग्लाइकोजेनसिन्थेस क्यनेज -3) और सीडीके -5 (साइक्लिन-डिपेंडेंट किनसे -5) शामिल हैं। हालांकि, आज तक, यौगिकों के इस वर्ग से संबंधित कुछ पदार्थों का मनुष्यों पर परीक्षण किया गया है। जीएसके -3 को बाधित करने में सक्षम अणुओं में, उदाहरण के लिए लिथियम हाइड्रोक्लोराइड है, जिसका उपयोग कुछ मानसिक विकारों के लिए किया जाता है। अल्जाइमर रोग के संबंध में, यह देखा गया है कि क्रोनिक लिथियम प्रशासन ताऊ प्रोटीन हाइपरफॉस्फोरिलीकरण में कमी लाती है और संज्ञानात्मक प्रदर्शन में सुधार की ओर भी ले जाती है।
इसके अलावा, वैल्प्रोइक एसिड, एक अन्य दवा, जीएसके -3 को बाधित करने में सक्षम थी। आम तौर पर, मिर्गी के इलाज में वैल्प्रोइक एसिड का उपयोग किया जाता है, लेकिन हाल ही में ब्रिटिश वैज्ञानिकों के एक समूह ने सुझाव दिया है कि यह यौगिक अल्जाइमर रोग के शुरुआती चरणों को उलटने में सक्षम है। पशु मॉडल पर किए गए प्रयोगों की एक श्रृंखला के बाद, जिससे पता चला कि वैल्प्रोइक एसिड के प्रशासन ने स्मृति में सुधार किया और पट्टिका गठन में कमी आई, वैज्ञानिक समुदाय ने अल्जाइमर रोग से प्रभावित व्यक्तियों के साथ भी प्रयोग किया।
एक और दिलचस्प यौगिक मेथिलीन नीला प्रतीत होता है, प्रयोगशाला अभ्यास में एक बहुत प्रसिद्ध यौगिक है, क्योंकि यह आमतौर पर एक सेलुलर और ऊतक डाई के रूप में उपयोग किया जाता है। चिकित्सा पद्धति में, हालांकि, इसका उपयोग नासूर और सिस्टिटिस से संबंधित है, जबकि रसोई में डाई के रूप में उपयोग किया जाता है। यह देखा गया है कि मेथिलीन ब्लू के मौखिक प्रशासन, जिसे Rember® के व्यापार नाम से जाना जाता है, ने अल्जाइमर रोग वाले व्यक्तियों में याददाश्त के बिगड़ने को धीमा कर दिया।
इसलिए मेथिलीन ब्लू में ताऊ गुण होते हैं, जो ताऊ प्रोटीन के असामान्य फास्फोरिलीकरण के कारण न्यूरोफिब्रिलरी टंगल्स के निर्माण को रोकता है, और जब अल्जाइमर रोग से प्रभावित व्यक्तियों को दिया जाता है, तो यह न्यूरोनल अध: पतन को स्थिर करता है।
